PHARMACO
GÉNÉTIQUE

Atteindre une meilleure efficacité et sécurité des médicaments grâce à une médecine personnalisée


Une raison en faveur de la pharmacogénétique : réduction de 30 % des effets indésirables médicamenteux

Une grande étude sur l’efficacité d’une utilisation clinique de la pharmacogénétique, financée par l’UE et publiée en février 2023 dans le fameux journal spécialisé « The Lancet »1, a démontré que la réalisation de tests pharmacogénétiques couvrant un large spectre génétique avant le début d’une pharmacothérapie permet une réduction de 30 % des effets indésirables médicamenteux.

Les médicaments n’agissent pas en même mesure chez chaque patient/patiente. Ils sont inefficaces ou insuffisamment efficaces chez certaines personnes, tandis que d’autres personnes peuvent subir des effets indésirables d’intensité variée. Aussi bien les effets indésirables que le manque d’efficacité prolongent la durée du traitement, et ainsi de la souffrance. Ils peuvent entre autres causer une évolution sévère de la maladie, une mauvaise observance du traitement, des visites plus fréquentes chez le médecin ou une hospitalisation.

Les effets des médicaments dépendent de différents facteurs d’influence tels que par exemple l’âge ou le sexe de la personne, sa fonction hépatique, sa fonction rénale et l’utilisation d’autres médicaments, et aussi de certaines habitudes comme p. ex. le tabagisme. La constitution génétique du patient ou de la patiente peut également avoir une influence décisive sur l’efficacité d’un médicament ou sur la manifestation d’effets indésirables.


Qu’est-ce que la pharmacogénétique ?

La pharmacogénétique étudie l’influence de la génétique sur les effets de médicaments.

Les médicaments sont dégradés dans le corps humain à l’aide de systèmes enzymatiques complexes. Les médicaments sont ainsi généralement soumis à une transformation qui les rend inefficaces et permet leur évacuation hors du corps. Certains médicaments ne déploient leur efficacité qu’après avoir été transformés dans le corps en leur forme active par des enzymes. De tels médicaments sont appelés des prodrogues. Des variants des gènes codant pour ces enzymes (variations d’un seul nucléotide, appelées polymorphismes nucléotidiques) peuvent causer une activité réduite ou accrue des enzymes en question, ce qui influence la dégradation des médicaments et par conséquent leur concentration et leur efficacité.

Les quatre types d’activité enzymatique

On distingue en général quatre types (phénotypes) d’activité enzymatique :

  • MR – métaboliseurs rapides (MR), activité enzymatique normale (normal metabolizer, NM). Là, les deux gènes sont exempts de variations génétiques (par rapport au génome de référence) et l’activité enzymatique est « normale ».
  • MI – métaboliseurs intermédiaires, activité enzymatique réduite (intermediate metabolizer, IM). Là, un des gènes est un variant causant une activité réduite de l’enzyme codée. L’activité enzymatique est globalement « ralentie ».
  • ML – métaboliseurs lents, déficit prononcé d’activité enzymatique (poor metabolizer, PM). Là, les deux gènes sont présents sous forme de variants (ou absents) ; il en résulte une activité enzymatique fortement réduite ou totalement absente.
  • MUR – métaboliseurs ultrarapides (ultrarapid metabolizer, UM). On trouve généralement ici des duplications de gènes, c’est-à-dire plusieurs copies du gène au lieu des deux gènes usuels. Il en résulte une activité enzymatique fortement accrue.

À côté des enzymes, les protéines de transport, les récepteurs et d’autres structures cibles ont également une influence sur les effets des médicaments. Là aussi, des variants génétiques peuvent conduire à des différences des effets médicamenteux.


Pour quels médicaments la pharmacogénétique peut-elle être utile ?

 

Cette liste très complète montre quels médicaments sont influencés par l’intermédiaire de quels gènes. Les spécialistes en génétique médicale du groupe Dr Risch et d’INTLAB SA assurent une mise à jour continue du spectre d’analyses et de cette liste. Avec le spectre d’analyses pharmacogénétiques, on pourra donc évaluer à l’avenir encore d’autres médicaments, p. ex. lors de nouvelles homologations de médicaments.

Exemples de médicaments souvent utilisés pour lesquels la pharmacogénétique a une influence significative sur les effets thérapeutiques et le risque d’effets indésirables :

L’antiagrégant plaquettaire clopidogrel, un anticoagulant, est transformé par l’enzyme CYP2C19 en sa forme active. Dans le cas d’une activité enzymatique réduite ou absente, il est possible que trop peu ou pas du tout de substance active soit formée, et que l’effet médicamenteux nécessaire reste absent. Cela peut entraîner une évolution sévère de la maladie.

Les antidépresseurs des classes ISRS (inhibiteurs sélectifs de la recapture de sérotonine, p. ex. sertraline, paroxétine) et ATC (antidépresseurs tricycliques, p. ex. amitriptyline) sont dégradés par les enzymes CYP2D6 et/ou CYP2C19. Une activité enzymatique réduite peut retarder la dégradation du médicament, ce qui entraîne une concentration accrue du médicament lors d’utilisation de la dose standard recommandée ; il en résulte un risque accru d’effets indésirables médicamenteux. Dans le cas d’une activité enzymatique accrue, par contre, la concentration du médicament administré à la dose standard est réduite à cause de la dégradation plus rapide du médicament ; elle reste ainsi trop faible pour une efficacité du médicament.

Ce médicament est prescrit pour prévenir les récidives du cancer du sein. Le tamoxifène est une prodrogue ; il est transformé dans le corps en son dérivé actif principal endoxifène par l’enzyme CYP2D6. Chez les personnes à métabolisation très lente du CYP2D6, l’efficacité du tamoxifène peut donc avoir une efficacité réduite.

La dihydropyrimidine-déshydrogénase (DPD) est l’enzyme déterminant la rapidité de dégradation de l’agent chimiothérapeutique 5-fluorouracile (5-FU). Différents variants du gène DPYD causent une déficience de la DPD, entraînant une réduction de la dégradation du 5-FU. Les personnes portant un variant pathogène du gène DPYD ont un risque accru de subir des toxicités sévères sous 5-FU.

L’analgésique tramadol, un dérivé de la morphine, est transformé en sa forme active par l’enzyme CYP2D6. Lors d’un manque de cette enzyme, les effets analgésiques restent insuffisants. Les personnes ayant une métabolisation ultrarapide (MUR), par contre, sont à risque de subir des symptômes sévères ou même potentiellement mortels de toxicité des opioïdes même avec des doses usuellement prescrites.

Offre

Les laboratoires Dr Risch proposent, en coopération avec INTLAB SA, un test pharmacogénétique couvrant les marqueurs pharmacogénétiques cliniquement significatifs et éprouvés. Un profil pharmacogénétique est établi à partir des résultats de l’analyse génétique et des recommandations pour toutes les combinaisons gènes-médicaments sont fournies.

La sélection des variants génétiques dépend de leur signification clinique et des preuves scientifiques disponibles/sélectionnées/évaluées selon les informations professionnelles officielles des médicaments et les directives d’organisations spécialisées nationales et internationales telles que le CPIC (Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium) et le Dutch Pharmacogenetics Working Group.

Le spectre d’analyses pharmacogénétiques permet de couvrir autant de combinaisons médicaments-gènes significatives que possible. Cela permet une information étendue sur la situation génétique individuelle du patient ou de la patiente concernant la dégradation de médicaments. Ainsi, le choix du médicament et de la dose pour un traitement actuel ou futur peut être fait de façon ciblée et individualisée. Cela peut causer une amélioration décisive du résultat thérapeutique et permettre d’éviter les effets indésirables médicamenteux éventuellement sérieux.

Une analyse de gènes ou marqueurs individuels est possible sur demande.

Le génotypage est fait dans le département de génétique humaine/pharmacogénétique au site de Berne-Liebefeld. L’interprétation des résultats ainsi que l’établissement du profil pharmacogénétique (profil PGx) et d’un rapport détaillé avec informations sur le traitement médicamenteux sont faits par INTLAB SA et son système d’experts SONOGEN XP. Seuls les gènes jouant un rôle pour le métabolisme des médicaments sont analysés. Ce spectre d’analyses pharmacogénétiques n’inclut pas un séquençage de génome entier.


Remboursement des coûts et prescription

L’analyse de gènes individuels jouant un rôle pour l’efficacité ou les effets indésirables d’un médicament est remboursée par la caisse maladie depuis le 01.01.2017 (voir la Liste des analyses de 2019). Cela englobe les variants ou combinaisons gène-médicament suivants : HLA-B* 5701 (abacavir), HLA-A* 3101 et HLA-B* 1502 (carbamazépine), TPMT (6-mercaptopurine, azathioprine), DPYD (5-fluorouracile, capécitabine) et UGT1A1 (irinotécan). Les coûts du spectre d’analyses entier diffèrent relativement peu des coûts d’une analyse de gènes individuels.

Les demandes concernant ces marqueurs pharmacogénétiques peuvent être soumises indépendamment d’une spécialisation médicale par tout(e) médecin, professionnel(le) de santé ou pharmacien(ne) avant une prescription, lors d’une suspicion d’échec thérapeutique ou lors d’apparition d’effets indésirables médicamenteux.

Une analyse d’autres marqueurs pharmacogénétiques peut également être remboursée par la caisse maladie. Toutefois, ceci exige une prescription par un ou une médecin titulaire d’une formation postgrade en pharmacologie clinique et toxicologie. Le laboratoire Dr Risch servira volontiers d’intermédiaire et de conseil sur demande pour une mise en relation.

L’ensemble du spectre d’analyses pharmacogénétiques peut aussi être demandé par tout(e) médecin ou pharmacien(ne) en tant que prestation à payer soi-même. Une déclaration écrite de consentement éclairé (au verso du formulaire de demande), établie après la consultation génétique, est en tout cas souhaitée.

Spectre d’analyses pharmacogénétiques

Quels gènes/combinaisons gènes-médicaments sont inclus au spectre d’analyses pharmacogénétiques et peuvent être examinés ? Une liste des médicaments actuels avec les marqueurs pharmacogénétiques significatifs est disponible en suivant le lien pour téléchargement.


Références :

1 A 12-gene pharmacogenetic panel to prevent adverse drug reactions: an open-label, multicentre, controlled, cluster-randomised crossover implementation study; Swen J. et al. The Lancet 2023